靶点：ALKBH5

应用：2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等

来源：哈尔滨工业大学陈政团队在《科学》发表论文，发现ALKBH5在肝脏代谢调控中起关键作用。该蛋白在肥胖和糖尿病患者的肝脏中表达增加，参与血糖、血脂和MAFLD的调节。特异性敲除肝实质细胞Alkbh5的小鼠表现出较低的血糖水平，并能够抵抗由高脂饮食诱导的多种代谢疾病。研究揭示ALKBH5通过影响GCGR信号通路和EGFR-PI3K-mTORC1信号通路分别调控糖代谢和脂代谢，为代谢性疾病的防治提供了新的靶点。

靶点：FGF4

应用：酒精性肝病（ALD）、其他氧化应激相关的肝损伤疾病等

来源：温州医科大学李校堃院士团队在《Hepatology》发表研究，发现FGF4可通过FGFR4-ERRγ-CYP2E1信号轴发挥肝脏保护作用，从而减轻酒精性肝损伤，为酒精性肝病的治疗提供潜在靶点。研究通过分析患者的肝活检样本和小鼠模型，发现FGF4的表达水平与疾病的严重程度呈正相关。构建肝细胞特异性Fgf4敲除小鼠模型后，发现Fgf4缺失加剧了酒精诱导的病理指标，而外源性重组FGF4则能改善这一状况。

靶点：CLDN1

应用：阿尔茨海默病、血管性痴呆、老年抑郁等

来源：中科院沈义栋研究组与上海交通大学医学院鄢秀敏课题组在Neuron发表论文，揭示血-脑脊液屏障衰老的分子机制。研究发现，衰老过程中，脉络丛上皮细胞间的紧密连接蛋白Claudin1（CLDN1）显著下降，导致血液成分渗入大脑并增强大脑炎症反应。老年小鼠脉络丛腔内富集的蛋白酶Cathepsin S（CTSS）是降解CLDN1的关键因素。通过抑制CTSS或在脉络丛上皮细胞中过表达不被CTSS降解的CLDN1，能够恢复老年小鼠的CLDN1水平，减轻大脑炎症，提高学习记忆能力及减弱抑郁行为。此研究为保护血-脑脊液屏障、防治神经退行性疾病提供了潜在药物靶点。

靶点：KLF2

应用：癌症免疫治疗和慢性感染免疫重建

来源：耶鲁大学Nikhil S Joshi团队通过单细胞CRISPR筛选揭示转录因子KLF2在维持CD8+T细胞效应谱系稳定性和抑制T细胞耗竭中的关键作用。研究发现KLF2可促进TBET表达和功能，增强效应T细胞的分化，同时抑制TOX表达，从而防止T细胞走向耗竭分化。在急性感染中，KLF2缺失导致CD8+T细胞异常获得耗竭表型，降低了长期记忆及抗肿瘤免疫反应的效能。这一发现为免疫治疗提供了新的调控靶点。

靶点：GDF-15

应用：实体瘤免疫治疗耐药的核心靶点

来源：西班牙纳瓦拉大学研究人员揭示中和GDF-15能够突破实体瘤对抗PD-1和抗PD-L1治疗的抗性。GDF-15在多种实体瘤中高水平表达，参与免疫调节等过程。研究发现GDF-15一方面干扰T细胞活性和迁移，另一方面减少T细胞增殖与效应分子表达，削弱T细胞的杀伤功能，从而增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。临床试验结果显示，GDF-15中和抗体Visugromab在NSCLC和UC患者中表现出显著的疗效，为克服实体瘤免疫治疗耐药提供了新思路。

靶点：IL27

应用：实体瘤免疫治疗的新型增效靶点

来源：美国Genentech团队发现IL-27直接作用于肿瘤特异性CTLs，增强其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能。研究表明IL-27过表达或用半衰期延长的IL-27蛋白治疗能促进肿瘤消退，并与PD-L1抑制剂协同作用。在癌症患者中，IL-27高表达与更好的抗PD-1/PD-L1治疗反应相关，提示IL-27可作为癌症免疫疗法疗效的预测指标。

靶点：IL33

应用：胰腺癌及其他TLS缺陷型实体瘤的突破性免疫治疗

来源：纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究小组揭示IL-33激活的2型天然淋巴细胞（ILC2s）在胰腺癌中诱导三级淋巴结构（TLS）形成的机制。研究发现IL-33通过激活KLRG+ILC2s，使其表达淋巴毒素，从而与肿瘤内的LTβR+髓系细胞相互作用，启动TLS的形成。新开发的重组人类IL-33蛋白能够增加KLRG+ILC2s并诱导TLS形成，为胰腺癌的免疫治疗提供了新思路。

靶点：SPARC

应用：克罗恩病等炎症性肠病（IBD）

来源：苏州大学附属第一医院的研究发现SPARC在克罗恩病中高表达，其表达水平与疾病严重程度相关。SPARC敲除可以缓解小鼠的急性结肠炎。机制上，SPARC通过与OTUD4互作，抑制MYD88与OTUD4结合，进而激活MYD88依赖的信号通路，破坏肠上皮屏障的完整性。这一研究为克罗恩病的治疗提供了新的靶点。

靶点：TRPM4

应用：心血管疾病和中枢神经损伤的新型治疗靶点

来源：上海交通大学医学院的团队揭示了一种新的细胞死亡方式——“钠死亡”（NECSO），由钠离子过载引起。研究发现小分子necrocide1（NC1）处理下，细胞因持续钠离子内流而最终死亡。TRPM4是钠死亡过程的关键调控因子，该发现为心血管疾病和神经损伤的机制研究提供了新视角，同时为开发针对TRPM4通道的特异性疗法奠定了理论基础。

靶点：TREM2

应用：实体瘤（除胰腺癌外）免疫治疗、阿尔茨海默病及纤维化疾病

来源：德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究显示，TREM2的敲除加速了胰腺癌的进展。通过分析胰腺癌患者的单细胞测序数据，证实TREM2在巨噬细胞中高表达。研究发现TREM2的缺失导致IL-1β高表达的炎症巨噬细胞增加，从而加剧胰腺癌的免疫微环境中的炎症反应。这一发现凸显了胰腺癌肿瘤微环境的复杂性，为靶向治疗提供了新的启示。

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