**发表期刊**：Nature Immunology  **影响因子**：277  **发表时间**：2025年5月21日

**研究疾病**：哮喘  **样本类型**：健康者、轻至重度哮喘患者（已接受抗炎治疗）、在接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本  **样本数量**：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本。

**10xXenium**：1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本；1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本。  **GEOMxDSP**：1张切片（48个ROI），5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。

**样本分组**：健康vs哮喘；接受安慰剂vs接受Imatinib治疗  **应用技术**：10xXenium、GEOMxDSP

研究背景

明确组织内细胞的空间分布在理解驻留细胞与炎症细胞的相互作用中至关重要，是揭示疾病驱动机制的核心要素。尽管针对2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘治疗效果，但仍有许多患者对这些治疗手段无效，因此迫切需要进一步了解浸润性炎症细胞与支气管壁的驻留结构细胞之间的相互作用。传统研究往往缺乏空间分辨率，而本研究则利用单细胞空间转录组学技术，揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞生态系统，解析促炎细胞之间的互动。

研究思路与结论

本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，对来自8名健康供体以及20名轻至重度哮喘患者（均接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管活检标本进行了深入分析。研究证实，健康与哮喘样本均存在促炎性细胞生态系统，这些系统主要集中在上皮-上皮下区和黏膜腺区，以平滑肌层为界，特点是高水平的趋化因子和警报素表达，包含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞、内皮细胞（EnC1、EnC2）。

机制上，EnC2细胞高表达非典型趋化因子受体ACKR1，暗示其可以通过滞留趋化因子调节免疫细胞迁移。同时，肥大细胞在血管周围密集分布，分泌AREG以参与上皮-基质交互，从而可能影响组织修复。尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，其气道黏膜仍然表现出显著的重构迹象：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成了更紧密的聚集，而成纤维细胞和肥大细胞则逐渐浸润。黏膜腺区同样经历重构，表现为杯状细胞MUC5B表达升高及新型浆液细胞亚群LTF的高表达，显示了治疗并未能完全逆转组织重塑过程。

药物干预实验显现，当接受Imatinib治疗时，多数警报素和趋化因子的表达得以抑制，且肥大细胞特征（如CPA3和KIT）及内皮细胞的促炎能力（IL33, ACKR1下调）明显减少，细胞聚集现象得到缓解，细胞的正常空间排列得以恢复。同时，利用Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库分析药物-靶点的空间互作模式，发现某些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中呈现较高的靶点表达，这为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义

本研究通过单细胞空间转录组学技术，首次绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了基底细胞、内皮细胞及肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究突显了空间位置对细胞功能表型的决定性作用，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗密切相关，并通过Imatinib治疗的实验验证了靶向干预可以有效重构细胞的空间结构与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具进行的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点提供了崭新的思路，如ACKR1和肥大细胞蛋白酶，这对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

**百奥锐评**：

1. 本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗历史），可能难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制及其治疗反应的广泛性。同时，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录本丰度低，再加之现有细胞分割技术的局限，未能捕捉到所有细胞类型，可能遗漏了某些关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来的研究需要扩大样本量，并结合多种技术手段，以更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究主要集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的研究可以进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据及多组学分析，将有助于更深入地理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。借助环亚集团·AG88的技术与资源，期待在哮喘治疗领域取得突破性进展。